Betty Elms (Naomi Watts), una jove aspirant a actriu, arriba a Los Angeles per a convertir-se en estrella de cinema i s’allotja a l’apartament de la seva tia. Allí coneix a l’enigmàtica Rita (Laura Harring), una dona que pateix amnèsia a causa d’un accident sofert en Mulholland Drive. Les dues juntes decideixen investigar qui és Rita i com va arribar fins allí.